Mapean en 3D los sitios de señalización celular para mejorar el tratamiento del cáncer
Investigadores de Harvard desarrollaron KinoPlex, un sistema que identifica la actividad de las cinasas en células cancerosas.
Un equipo de Harvard desarrolló una herramienta basada en inteligencia artificial, (IA) denominada KinoPlex, capaz de mapear las estructuras tridimensionales y los entornos bioquímicos de los sitios de señalización celular en los que actúan las cinasas, moléculas de comunicación celular que desempeñan un papel central en el crecimiento y la propagación de muchos tipos de cáncer. El estudio fue publicado en Nature Biotechnology.
Las cinasas modifican otras proteínas mediante un proceso llamado fosforilación, y ese mecanismo influye directamente en cómo se comportan las células cancerosas. Sin embargo, identificar con precisión cuáles cinasas están activas en un tumor específico ha sido un reto para la ciencia, ya que existen 1.8 millones de sitios en las proteínas humanas donde las cinasas podrían actuar, de los cuales los investigadores han caracterizado por completo menos del 1%.
De acuerdo con el estudio, KinoPlex permite determinar qué cinasas están activas en células cancerosas específicas. Si la herramienta se valida en un entorno clínico, podría ayudar a los médicos a identificar cuál de los aproximadamente 100 tratamientos existentes con inhibidores de cinasas resultaría más eficaz para un paciente en particular. KinoPlex también podría revelar posibles blancos terapéuticos para futuros medicamentos contra el cáncer.
“Las cinasas se están convirtiendo rápidamente en una de las familias de dianas terapéuticas más importantes. Al analizar el cáncer concreto de un paciente, su conjunto específico de mutaciones y su estado de fosforilación particular, podríamos ser capaces de predecir qué fármacos proporcionarían el mejor efecto terapéutico”, Steven Gygi, autor principal del estudio y catedrático de biología celular en el Instituto Blavatnik.
Para construir la herramienta, el equipo utilizó cerca de 20 mil modelos estructurales generados con AlphaFold y un método de aprendizaje automático o machine learning conocido como aprendizaje por transferencia positivo no etiquetado. A partir de ese análisis, identificaron alrededor de 567 mil residuos con potencial estructural para ser fosforilados, y al cruzar esa información con matrices de especificidad de las cinasas, obtuvieron cerca de 250 mil candidatos de alta confianza con potencial de reconocimiento de secuencia y presentación estructural óptima.
“Necesitamos indicadores de diagnóstico realmente buenos para el cáncer, y esto es muy diferente de los diagnósticos existentes: se trata de una firma de un proceso, no solo del nivel de una proteína o algo similar. /Creo que puede resultar realmente útil”
El estudio también describe un fenómeno que los autores denominan acoplamiento selectivo entre secuencia y estructura, mediante el cual algunas cinasas logran especificidad porque su motivo preferido es escaso desde el punto de vista estructural, mientras que otras muestran mayor promiscuidad debido a la accesibilidad estructural de ese motivo. Según los investigadores, este mecanismo indica que la especificidad de las cinasas no depende únicamente de la discriminación de secuencias.
“Hay más de 90 medicamentos aprobados por la FDA que actúan sobre las quinasas. Esperamos que esta tecnología pueda complementar y mejorar esos tratamientos”.
Los investigadores validaron las predicciones de KinoPlex mediante fosfoproteómica profunda en células K562 y actualmente colaboran con oncólogos de varios hospitales, entre ellos el Brigham and Women’s Hospital y el Massachusetts General Hospital, para poner a prueba la herramienta con muestras clínicas de pacientes con cáncer. Los autores también detallaron que los hallazgos y herramientas derivadas del estudio están disponibles para que la comunidad científica pueda aplicarlos.
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