Sin embargo, un trabajo liderado por el Grupo de Inmunogenómica Computacional del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), en colaboración con la Hartwig Medical Foundation, plantea un cambio de enfoque: utilizar la información genómica para reconocer de forma anticipada a aquellos pacientes que, con muy alta probabilidad, no obtendrán beneficio de una determinada terapia. El estudio, publicado en la revista ESMO Real World Data and Digital Oncology, demuestra que el análisis sistemático de grandes bases de datos clínico-genómicas permite identificar biomarcadores de no respuesta, una herramienta que podría evitar tratamientos ineficaces, reducir la exposición a efectos adversos y facilitar el acceso temprano a alternativas terapéuticas o ensayos clínicos.

Para ello, los investigadores analizaron datos de secuenciación del genoma completo y del transcriptoma procedentes de más de 7.000 tumores metastásicos, una de las mayores colecciones de información genómica de pacientes con cáncer avanzado disponibles hasta la fecha. Sobre este conjunto de datos evaluaron de forma sistemática más de 2.600 biomarcadores potenciales distribuidos en 56 cohortes terapéuticas diferentes, con el objetivo de detectar alteraciones moleculares asociadas a una probabilidad muy baja o prácticamente nula de responder a un tratamiento concreto.

De biomarcadores predictivos a biomarcadores de no respuesta

Los autores destacan que los biomarcadores de no respuesta representan un concepto diferente al de los biomarcadores predictivos clásicos empleados actualmente en oncología. Mientras estos últimos permiten seleccionar a los pacientes con mayores probabilidades de beneficiarse de un tratamiento dirigido o una inmunoterapia, los nuevos biomarcadores buscan identificar a quienes difícilmente obtendrán un beneficio clínico.

Esta distinción tiene importantes implicaciones asistenciales. Según explican los investigadores, evitar una terapia con escasas posibilidades de éxito no solo reduce la toxicidad innecesaria para el paciente, sino que también permite acelerar el acceso a opciones terapéuticas potencialmente más eficaces y contribuye a un uso más eficiente de los recursos sanitarios, especialmente en un contexto marcado por el elevado coste de las terapias oncológicas innovadoras.

Entre los principales resultados del estudio figura la identificación de alteraciones genómicas relacionadas con la ausencia de respuesta a diferentes tratamientos. En pacientes con melanoma cutáneo, los investigadores observaron que determinadas alteraciones genéticas que permiten al tumor escapar de la vigilancia del sistema inmunitario se asociaban a una falta de respuesta a los inhibidores del punto de control inmunitario dirigidos frente a PD-1.

Por otra parte, en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, la presencia de la mutación KRAS G12D se relacionó con una probabilidad inferior al 5% de responder a distintos regímenes de quimioterapia, lo que la sitúa como uno de los biomarcadores candidatos con mayor potencial para orientar futuras decisiones terapéuticas.

Además de confirmar biomarcadores ya sugeridos en investigaciones previas, el trabajo identifica nuevos candidatos que deberán validarse en estudios independientes antes de incorporarse a la práctica clínica.

«Identificar a los pacientes que no se beneficiarán de un tratamiento es tan importante como identificar a aquellos que sí lo harán», señaló Edwin Cuppen, director científico de la Hartwig Medical Foundation y coautor principal del estudio. «Estos biomarcadores de no respuesta tienen un valor clínico directo: pueden evitar que los pacientes sufran una toxicidad innecesaria y facilitar su derivación a ensayos clínicos o a estrategias terapéuticas alternativas con mayores probabilidades de éxito», añadió.

Un reto estadístico y clínico

Más allá de los hallazgos biológicos, el estudio pone de manifiesto las dificultades metodológicas que supone demostrar con suficiente robustez que un paciente pertenece realmente al grupo de «no respondedores».

Los investigadores desarrollaron un marco estadístico específico para evaluar estos biomarcadores y comprobaron que la mayoría de las cohortes disponibles continúan siendo demasiado pequeñas para obtener conclusiones definitivas. De hecho, el análisis revela que únicamente cuatro biomarcadores univariados alcanzaron los estrictos criterios de significación estadística establecidos por los autores. Según explican en el artículo, demostrar que un biomarcador se asocia con una tasa de respuesta inferior al 5% exige disponer de un número elevado de pacientes que no hayan respondido al tratamiento. En el caso de biomarcadores poco frecuentes, esta validación puede requerir cohortes cercanas al millar de pacientes, un tamaño que la mayoría de los estudios actuales todavía no alcanza.

Los autores también subrayan que la potencia estadística depende no solo del número de pacientes incluidos, sino también de factores como la prevalencia del biomarcador o la heterogeneidad biológica de la respuesta tumoral.

Hacia grandes bases de datos genómicas compartidas
El trabajo defiende que la consolidación de grandes repositorios de datos clínicos y genómicos será un elemento esencial para trasladar estos biomarcadores a la práctica asistencial.

En este sentido, los investigadores consideran prioritario ampliar las bases de datos del mundo real, armonizar los protocolos de secuenciación y desarrollar infraestructuras federadas que permitan integrar información procedente de distintos hospitales y países. Este tipo de colaboración facilitaría la validación de biomarcadores poco frecuentes y mejoraría la reproducibilidad de los resultados.

«Este trabajo demuestra tanto lo que ya somos capaces de hacer como lo que será posible a medida que aumente la cantidad de datos disponibles», afirmó Francisco Martínez Jiménez, jefe del Grupo de Inmunogenómica Computacional del VHIO y responsable de Minería de Datos de la Hartwig Medical Foundation. «El reanálisis sistemático de grandes conjuntos de bases de datos del mundo real armonizadas no solo tiene un enorme valor científico, sino que representa el camino para hacer que la medicina genómica sea más sostenible y equitativa.»

Aunque los propios autores reconocen que muchos de los biomarcadores identificados deberán confirmarse en cohortes de mayor tamaño antes de utilizarse para tomar decisiones clínicas, consideran que el estudio establece un marco metodológico para avanzar hacia una nueva generación de biomarcadores capaces no solo de indicar quién responderá a un tratamiento, sino también quién tiene una probabilidad extremadamente baja de hacerlo. De confirmarse estos resultados, esta estrategia podría contribuir a una oncología más personalizada, reducir tratamientos innecesarios y optimizar el uso de terapias cada vez más complejas y costosas.