(Gaceta médica) Una revisión realizada por investigadores del Hospital Popular de la Universidad de Pekín analiza la evidencia disponible sobre las comunidades microbianas presentes en el intestino, la cavidad oral, las vías respiratorias y el propio tumor, y plantea su posible utilidad para anticipar la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario.

La necesidad de nuevos marcadores es especialmente relevante en el cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP), donde entre el 60% y el 80% de los pacientes presentan respuestas subóptimas a la inmunoterapia. Incluso la expresión de PD-L1, actualmente uno de los principales biomarcadores utilizados en la práctica clínica, tiene una capacidad predictiva limitada: aproximadamente entre el 40% y el 50% de los pacientes con niveles elevados tampoco responden al tratamiento con un única agente.

En este contexto, la revisión, dirigida por Kezhong Chen, del Departamento de Cirugía Torácica, plantea que el microbioma podría aportar información complementaria sobre la capacidad de un paciente para responder al tratamiento.

Un ecosistema microbiano conectado

El trabajo recoge la evolución de la investigación sobre el microbioma pulmonar, un campo que comenzó a desarrollarse con mayor intensidad después de que las técnicas de secuenciación demostraran que el pulmón no es un órgano estéril. Estudios posteriores identificaron comunidades microbianas diferenciadas en el tejido pulmonar de pacientes con cáncer respecto a tejidos normales adyacentes.

La investigación más reciente ha ampliado el foco. En lugar de estudiar únicamente la microbiota intestinal o pulmonar, los investigadores proponen analizar la interacción entre los microbiomas de distintos lugares del organismo.

La cavidad oral, las vías respiratorias y el pulmón forman un continuo en el que la densidad microbiana disminuye progresivamente. La microaspiración de microorganismos procedentes de la cavidad oral constituye una de las principales vías por las que las bacterias pueden alcanzar el pulmón. Al mismo tiempo, el intestino puede influir en la respuesta inmunitaria pulmonar mediante metabolitos y mecanismos de regulación sistémica.

Esta visión convierte al microbioma en un ecosistema interconectado en el que las comunidades bacterianas de diferentes localizaciones pueden contribuir conjuntamente a modular la inmunidad y la evolución del tumor.

El papel de algunos microoganismos

Entre los microorganismos analizados, Akkermansia muciniphila (AKK) destaca especialmente por su posible relación con la respuesta a la inmunoterapia.

Según los datos recogidos en la revisión, los pacientes con presencia de AKK presentan tasas de respuesta objetiva superiores y una supervivencia a 12 meses del 59%, frente al 35% observado en pacientes AKK-negativos.

Sin embargo, la relación no parece ser lineal. Los autores describen una posible curva en forma de U invertida, de manera que una abundancia moderada de AKK podría asociarse con mejores resultados, mientras que concentraciones superiores al 5% podrían reducir paradójicamente el beneficio.

Otros microorganismos también se han relacionado con la evolución de la enfermedad y la respuesta terapéutica. Entre los asociados a mejores resultados aparecen Bifidobacterium y Faecalibacterium prausnitzii, mientras que Helicobacter pylori y determinadas Gammaproteobacteria se relacionan con resultados menos favorables.

En el microbioma intestinal, además, una mayor presencia de bacterias productoras de butirato, como Fusicatenibacter, Butyricicoccus y Blautia, se ha asociado con una mayor supervivencia.

Los metabolitos podrían ser más útiles que las propias bacterias

Uno de los puntos que destaca la revisión es que no bastaría con identificar qué microorganismos están presentes, sino que sería necesario conocer qué están haciendo. Los ácidos grasos de cadena corta, los metabolitos derivados del triptófano y los ácidos biliares aparecen como posibles biomarcadores funcionales. Según los autores, estos productos del metabolismo microbiano podrían predecir la respuesta a la inmunoterapia y determinados eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario con mayor precisión que la composición taxonómica por sí sola.

El microbioma también parece interactuar directamente con el microambiente tumoral. La revisión describe una importante heterogeneidad espacial: determinadas bacterias con características proinflamatorias se concentran en los márgenes invasivos del tumor, donde aparecen junto a células T CD8+ activadas, mientras que comunidades con perfiles inmunosupresores se relacionan con células T reguladoras y macrófagos M2 en el núcleo tumoral.

Estas interacciones podrían contribuir a explicar por qué dos pacientes con características tumorales aparentemente similares responden de forma muy diferente a una misma inmunoterapia.

Del biomarcador a una posible intervención terapéutica

El interés por el microbioma no se limita a utilizarlo como herramienta predictiva. La revisión recoge también diferentes estrategias destinadas a modificar la microbiota para intentar mejorar la eficacia de la inmunoterapia.

Entre ellas se encuentran los probióticos, la modificación de la dieta y el trasplante de microbiota fecal (TMF), además de aproximaciones experimentales basadas en bacterias modificadas genéticamente. El TMF procedente de donantes que han respondido favorablemente a la inmunoterapia constituye una de las estrategias que más interés ha despertado y ya se están desarrollando ensayos para estudiar su posible utilidad en pacientes con CPCNP.

La posibilidad de utilizar muestras de heces o saliva añade además una ventaja práctica. Al tratarse de procedimientos poco invasivos, permitirían realizar un seguimiento longitudinal del microbioma y estudiar sus cambios durante el tratamiento.

Una prometedora vía que todavía necesita validación

Pese a estos resultados, los autores reclaman cautela. Los modelos predictivos basados en el microbioma han alcanzado en algunos estudios precisiones superiores al 80% y podrían superar a determinados biomarcadores convencionales cuando se integran diferentes localizaciones corporales. Sin embargo, la mayor parte de la evidencia disponible sigue siendo asociativa y no demuestra que las alteraciones del microbioma sean las responsables de una determinada respuesta al tratamiento.

Además, existen resultados inconsistentes entre estudios y ensayos de intervención con resultados negativos. La heterogeneidad en la recogida y procesamiento de muestras, las diferencias entre poblaciones y la ausencia de protocolos completamente estandarizados dificultan también la comparación de resultados.

Por ello, la revisión señala que antes de trasladar las intervenciones basadas en el microbioma a la práctica clínica generalizada serán necesarios ensayos controlados aleatorizados y una validación clínica más sólida.

El siguiente paso, según los investigadores, pasa por abandonar una visión centrada exclusivamente en la presencia o ausencia de determinadas bacterias y avanzar hacia modelos que integren microbioma, metabolómica, transcriptómica, inmunofenotipo y características tumorales.